The Quest for a Pandemic Pill,《纽约客》2020年4月13日。

京剧《空城计》有一段台词:

诸葛亮在敌楼把驾等,等候了司马到此谈、谈谈心。
西城的街道打扫净,预备着司马好屯兵。
诸葛亮无有别的敬,早预备羊羔美酒犒赏你的三军。
你到此就该把城进,为什么犹疑不定进退两难,为的是何情?
左右琴童人两个,我是又无有埋伏又无有兵。
你不要胡思乱想心不定,来,来,来,请上城来听我抚琴。”

这段空城计,李敖有一种解释。他说司马懿知道诸葛亮虚张声势,但是他不说破,否则必然诸葛死司马烹。而诸葛亮也知道司马懿知道,因此他才和司马懿合作,让魏国皇帝吃瓜。

这说明,如果有可能,一定不要选个笨蛋做对手。

谁想到,两千年后,空城计又出现了。这一次的敌人是个无相无色的”毒司马”,它不是笨蛋,要战胜它,却还是得使用空城计。

当然,没人敢说,”来,来,来,请上城来。” 否则你”飞沫间,呼吸困难。”

下一次全球性瘟疫是什么?

其实,有人早就思考过这个问题。

会是细菌感染吗?细菌可以用抗生素。真菌呢?真菌对人类整体威胁不大,因为真菌不耐恒温动物体质。疟疾?据估计,历史上,约一半人类死于疟疾。但疟疾靠寄生虫传染,依气候地理卫生等条件变化较大,不会构成世界性难题。

真正可能的威胁来自于病毒,而且是RNA病毒(变异速度比DNA病毒快。) 同时,为了防不胜防,它能通过呼吸传播,同时最好在潜伏期内(之前提过的天花病毒潜伏期内不传染)。

这样,符合条件的病毒就剩下了两大类:流感以及冠状病毒。

因此,如果几个月前回答这个问题,专家的答案是流感。而真正的答案是什么,大家都知道了。

病毒为什么难控制?

目前能够传染给人类的病毒有两百多种,有治疗方法的仅有十种左右。”1 bug,1 drug”是病毒的治疗特点(而青霉素等药物是”1 drug,all bugs”)。

不存在病毒版青霉素的原因在于,细菌是完整的细胞,抗生素杀菌的方法就是破坏细胞结构。例如青霉素能使细胞壁丧失调节能力,细胞自爆(当然你感觉不到)。

而病毒是一个”极简主义份子”,它只有RNA(或DNA)与蛋白质。用维基百科的话说,它既不是生物亦不是非生物,用《西游记》的话说,它应该不属九幽十类,因此抗生素无效。

要分清”病毒”和”疾病”的区别,病毒是因,疾病是果。比如艾滋病(AIDS)是结果,而产生它的原因是感染了HIV病毒,而携带了HIV病毒不一定就是艾滋病人。同样所谓的COVID-19(Coronavirus Disease 2019)是疾病,而病毒名字是SARS-COV-2,当年”非典”的病毒是SARS-COV。

治疗方法

目前最有效的方法是疫苗。但疫苗研发难度很大,能不能成功是个未知数,何况即使成功也只能预防,还不是人人有效,因此依然需要寻找消灭病毒(antiviral)的办法。

《纽约客》这篇文章介绍了三种研究方向。我总结为”一剪酶法”(scissoring enzyme),”捣糨糊法”(gluing)以及”人身攻击法”(host-targeted)。

一剪酶法(scissoring enzyme)。

细胞中,核糖体(ribosome)读取RNA的信息以合成蛋白质。这些蛋白质像火车车厢一样一节一节连在一起(polyprotein),然而核糖体不能分辨RNA来自正常细胞还是病毒,所以生成的蛋白质链中既有”好蛋白质”也有”坏蛋白质”。接着,无论是细胞还是病毒都会利用蛋白酶(protease)把这个蛋白质链切开,再瓜分切散的蛋白质。

“一剪酶法”就是指在这个”剪切”的过程中,抑制病毒的蛋白酶,不让它得到想要的蛋白质。

哥伦比亚大学一个实验室用此方法,正在测试约一万六千种药物,预计测试最少需要一年以上时间。如果成功,不但有希望治疗已知病毒,还能预防未来。因为现在所有人都明白,”问题的关键不是瘟疫是否会发生,而是什么时候发生。”

捣糨糊法

这几段文字看的我脑袋也跟糨糊差不多了。我只能再打个比方了,也不知道理解的对不对。

我们都知道要复制一个文件,有ctrl+c和ctrl+v两个步骤。”一剪酶法”破坏的是ctrl+c,而”捣糨糊法”则是破坏ctrl+v。这个”粘贴”功能是聚合酶(polymerases)提供的,如果我们ctrl+v高仿(decoy)版本的核苷酸,一旦病毒吸收这些高仿版,便会断子绝孙。

然而不幸的是,冠状病毒十分强大,它会校对RNA序列是否掺假。研究人员在这方面有一写发现,例如提高病毒检验成本等,但还达不到临床试验程度。

人身攻击法

这个方法另辟蹊径,消灭不了司马懿?那只能改造诸葛亮了。这个方法的目标就是修改人身的一段蛋白质,让RNA类病毒攻击不起作用。(文中的描述太模糊了,我连糨糊都没得捣。)

但这个方法已经用在实验室测试SARS-COV-2了。

如果瘟疫再来

何大一(David Ho),台裔艾滋病研究专家(四十年前他确诊了世界首例艾滋病),说,

We as a society dropped the ball after SARS. Just because the virus went away, we naively thought, well, you know, goodbye, coronaviruses.

2019年以前,人们已经发现了六种冠状病毒(”冠”,即corona,意思是”日冕”。) 其中只有”非典”与”中东肺炎”相对致命,其余四种跟感冒差不多。SARS-COV-2是第七种,也是第三种致命的。第四种在哪?谁也不知道,但我们知道没有疫苗以及药物,在未来我们一定会看到一次又一次的空城计。

然而这类药物的研发成本非常高(”捣糨糊法”已经研究三十年了还没捣成功),而且从市场角度来看根本不受欢迎。很可能你研究出来这一批病毒的药物时,病已经不流行了,而且不知道还有没有下一次,搞不好连成本都收不回来。

即使有药,生产多少,储存在哪,都是不确定的。

支配历史的还有偶然性。如果这一次不是发生在春运前而且春运后,或者罗马首当其冲(据说一放假,三分之二人的罗马人都出去玩了),肯定另当别论。

注:前面一篇文章说”除了天花,还有瘟疫。” 那个”瘟疫”是指鼠疫。瘟疫(Pandemic)是流行传染病的统称,包括天花。而查士丁尼一世大瘟疫以及黑死病都属于鼠疫。